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郑国光教授和竺晓凡教授团队发表白血病进展新机制研究成果
2020.05.13
      近日,欧洲血液学协会(EHA)会刊Haematologica在线发表了中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)实验血液学国家重点实验室郑国光教授和竺晓凡教授团队的合作研究成果,揭示了嘌呤受体P2X7通过上调Pbx3表达促进MLL-AF9诱导的急性髓系白血病(AML)进展的新机制。郑国光教授团队博士研究生冯文利和杨骁为文章并列第一作者。
  细胞间通讯参与了所有的生理、病理过程,除了蛋白/多肽、脂类物质外,ATP等核苷酸类物质也是细胞间通讯的重要载体,细胞膜上的嘌呤受体就是接收此类信号的膜受体,其中P2X家族嘌呤受体是ATP门控的离子通道,P2X7是该家族最晚克隆的一员。国际上发现P2X7高表达与肿瘤、白血病相关已经十余年,但其机制研究相对滞后,多数集中于P2X7相关的促细胞凋亡作用,不能完美阐释高水平P2X7的促肿瘤、白血病作用。
  郑国光教授和竺晓凡教授团队瞄准这一国际空白领域开展合作研究,首先从公共数据库中发现高表达P2X7的AML患者预后不良、且P2X7在MLL重排AML中显著高表达,运用MLL-AF9诱导的小鼠AML模型、THP-1细胞裸鼠移植模型、患者来源异种移植(PDX)模型等多种手段,通过体内外实验探索P2X7的作用机制。
  研究揭示,高表达P2X7后THP-1细胞裸鼠皮下成瘤能力提高、AML小鼠生存期显著缩短,P2X7一方面促进MLL重排AML细胞的增殖,另一方面提高白血病干细胞(LSCs)水平。通过进一步机制探索发现,高表达P2X7的AML细胞 Pbx3表达水平提高,在上述三种模型中证实降低Pbx3水平显著延缓MLL重排AML的进展。该研究成果还首次揭示了P2X7促进MLL重排AML进展的分子机制。值得关注的是,Pbx3在其他类型白血病及一些实体瘤的进展中也发挥作用,提示P2X7-Pbx3这条途径可能在某些高表达P2X7的其他类型白血病以及实体肿瘤的进展中发挥重要作用。
  本研究是郑国光教授团队嘌呤受体系列研究的一部分,从2002年开始研究团队在国内率先开展嘌呤受体在血液系统恶性疾病中作用机制研究,并得到多项国家自然科学基金(NSFC)的支持。本项研究也同时得到了中国医学科学院医学与健康科技工程创新医学项目(CIFMS)和天津市自然科学基金的支持。研究成果不仅为进一步阐明嘌呤受体信号异常在恶性疾病进展中的作用机制提供了新的思路和见解,而且为相关白血病的治疗提供了潜在的靶点。

文章链接:
http://www.haematologica.org/content/early/2020/03/10/haematol.2019.243360.long

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