难治复发T淋巴细胞白血病（r/r T-ALL）进展迅速，患者预后很差，五年无病生存率不足30% 1,2，更急迫的是r/r T-ALL患者可选择的治疗方案非常有限，缺乏新的靶向／免疫治疗手段，成为我国血液病治疗上的卡脖子难题之一。近年来CAR-T疗法在B细胞肿瘤（急性淋巴细胞白血病和淋巴瘤）取得了突破性进展，为难治复发的B细胞肿瘤患者带来希望，如果CAR-T疗法成功应用T-ALL，将会为T系恶性肿瘤疾病的治疗打开新局面。但是针对T系抗原（如CD7和CD5）的CAR-T治疗存在诸多瓶颈限制了其临床应用，包括自体CAR-T细胞制备困难，CAR-T细胞的相互杀伤（fratricide）消耗，以及导致患者免疫缺陷的巨大风险。
2021年7月29日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室冯晓明联合高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静和上海雅科生物科技有限公司张鸿声在国际权威肿瘤学杂志Journal of Clinical Oncology上发表题为 “Donor-Derived CD7 Chimeric Antigen Receptor T Cells for T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia: First-in-Human, Phase I Trial ”的文章，首次完整报道了供者来源CD7 CAR-T治疗难治复发性T-ALL的I期临床试验数据，表明采用供者来源的CD7 CAR-T治疗T-ALL可获得较高的完全缓解率（90%）（图1），同时安全性整体可控，为CAR-T疗法应用于T-ALL治疗提供了宝贵的经验和启示。
图1. 接受CD7 CAR-T治疗的患者疗效及随访情况
CAR-T疗法在T-ALL治疗中进展缓慢，限制其应用的一个障碍是T-ALL肿瘤细胞的常见靶点如CD7，大多同时表达在正常T细胞上，靶向这些靶点的CAR-T细胞在杀伤T-ALL肿瘤时也会自相残杀。上海雅科公司张鸿声教授团队基于其特有的IntraBlock@技术开发的CD7 CAR载体成功阻断了T细胞上CD7分子的表达，避免CD7 CAR-T细胞自相残杀，展现了良好的肿瘤杀伤和持续增殖能力。
CAR-T疗法治疗T-ALL的另一个障碍是用于制备自体CAR-T的患者T细胞的纯化和体外培养扩增可能存在困难，T-ALL患者往往受限于肿瘤负荷高，高瘤负荷可抑制正常T细胞增殖，从患者体内分离正常T细胞容易受到肿瘤细胞的污染，这些均会导致无法采集到足够的健康T细胞。而使用供体来源的T细胞彻底摆脱了应用自体T细胞治疗T-ALL的限制，可以进一步扩大适用人群，只要有符合半相合的供者即能制备CAR-T细胞，因此这种治疗方式有望广泛应用于曾经接受过造血干细胞移植的患者（将输注干细胞移植供者来源的CAR-T细胞）或符合移植条件的T-ALL患者（将输注新供者来源的CAR-T细胞，这些患者在CAR-T治疗30天后将行干细胞移植以恢复血象和减低GVHD）。绝大多数的T-ALL或T-LBL患者均可从这一治疗方案中获益。
该研究进一步探索了CD7 CAR-T治疗后患者免疫缺陷情况，CD7阳性的正常淋巴细胞（主要是T细胞和NK细胞）在输注后15天内迅速被清除（图2A），与此同时，所有患者体内CD7阴性的T细胞显著增加（图2B）。分析表明这群CD7阴性T细胞主要为活化／记忆表型（图2D），虽然T细胞受体多样性有所降低，但对病毒和真菌刺激有一定的保护性反应（图2F,G）。临床实践中同样观察到，多数接受了CD7 CAR-T治疗的患者未曾发生严重感染。这提示，CD7 CAR-T治疗后，CD7阴性的T细胞具有一定的免疫保护作用。
图2. CD7 CAR-T治疗后T细胞发育不全及CD7阴性T细胞的特性分析
虽然部分患者在该治疗过程中会发生细胞因子释放综合症、感染、移植物抗宿主病等副反应，但是这些副反应在整体上能够采取临床手段进行控制。团队还将开展II期临床试验进一步验证和优化该疗法。
综上所述，这项研究拓展了CAR-T疗法的应用领域，首次报道了供者来源CD7 CAR-T治疗T-ALL的临床试验结果，并探索了CD7 CAR-T治疗后患者免疫缺陷和其他副反应情况，为国内外临床实践及后续研究带来了重要启示，为难治复发白血病的临床治疗需求提供了新的策略。在国际CAR-T研究舞台发出了有力的声音。
该研究在国家重点研发计划，天津市杰出青年基金及中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金支持下完成。该成果也是实验血液学国家重点实验室和北京博仁医院和上海雅科等公司产学研医整合研究的系列产出之一。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任及中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士研究生谭悦、王国玲为该文的并列第一作者。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院潘静主任、上海雅科生物科技有限公司张鸿声教授、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明研究员为该文的并列通讯作者。项目的成功得益于整个研发、治疗、诊断、临床试验设计、生信、数据和文章撰写多团队的协作与努力。研究过程还得到了所院技术平台程雪莲、任怡然老师，福建省医学科学研究院免疫研究所金静君教授，福建医科大学附属协和医院杨婷教授，和天津市重症疾病体外生命支持重点实验室等人员和单位的帮助和支持。
参考文献：
1. Teachey DT, Pui CH: Comparative features and outcomes between paediatric T-cell and B-cell acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol 20:e142-e154, 2019
2. Marks DI, Paietta EM, Moorman AV, et al: T-cell acute lymphoblastic leukemia in adults: Clinical features, immunophenotype, cytogenetics, and outcome from the large randomized prospective trial (UKALL XII/ECOG 2993). Blood 114:5136-5145, 2009
撰稿：王国玲
编辑：徐龙彪
校对：董源
审核：祁健伟 冯晓明