血液病患者在接受放、化疗或骨髓移植过程中，中性粒细胞缺乏（粒缺）是常见的并发症，此时患者极易发生细菌或真菌等感染，病程凶险、病死率高。抗生素是最常用的治疗方式，但是耐药率高。粒细胞输注可在短时间内将患者中性粒细胞数量恢复到正常水平，清除感染。但是，由于中性粒细胞生存时间短（在血液循环中生存期约18.5小时），无法在体外储存和体内长期存活，不能有效募集到感染部位发挥作用。因此，粒细胞输注的临床应用和推广受到极大限制，急需探索延长中性粒细胞生存时间从而提高粒细胞输注效率的新策略。
2021年7月29日，所院马凤霞副研究员联合哈佛大学医学院的罗鸿博教授团队在《Science Translational Medicine》上在线发表题为 “Targeting multiple cell death pathways extends the shelf life and preserves the function of human and mouse neutrophils for transfusion”的研究论文。首次筛选了中性粒细胞死亡通路的多种抑制剂并联合应用，创建了CLON-G方案，将小鼠和人中性粒细胞的存活时间从少于24小时延长到5-7天，这是迄今为止报道的中性粒细胞最长的存活时间。而且，生存期延长的中性粒细胞体内输注后可以清除感染、改善感染小鼠的生存。更重要的是，把CLON-G加到单采的人中性粒细胞血袋中，细胞生存也明显延长，这为中性粒细胞的体外储存和体内输注提供了有效策略，有望治疗抗生素耐药型感染，降低粒缺相关感染的死亡率。
基于已知的中性粒细胞死亡相关通路，该研究筛选出多种抑制剂，并进行创造性联合使用，命名为CLON-G（caspases-LMP-oxidant-necroptosis inhibitor plus G-CSF）。应用CLON-G后，人和小鼠中性粒细胞可在体外存活长达5-7天（图1），而且保持趋化、杀菌、产生ROS等功能。CLON-G处理的小鼠和人中性粒细胞输注到体内后，可以清除细菌，减轻感染造成的器官损伤，提高粒缺感染小鼠的生存率。总之，该研究表明CLON-G处理不仅提高中性粒细胞输注的效率，而且延长中性粒细胞的体外存储时间。CLON-G中的抑制剂为临床上正在使用的药物或正在进行临床实验的药物，具有良好的临床应用前景。除此之外，中性粒细胞存活时间延长也可降低其相关研究的难度，如转染、冻存、复苏等，可能有助于推进中性粒细胞的生物学研究。
图1 CLON-G可延长小鼠中性粒细胞体外生存半衰期至大于5天
该研究在中国医学科学院医学与健康科技创新工程、中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费和天津市自然科学基金等支持下完成。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室、中国医学科学院血液病治疗相关感染防治实验室为该文的第一单位，该工作的完成得益于所院干细胞移植中心和单采室的大力支持。马凤霞副研究员和哈佛大学医学院的罗鸿博教授为该文的通讯作者，所院博士研究生范玉萍、哈佛大学医学院和四川大学华西医学院的联合培养博士滕燕（现供职于电子科技大学医学院）为该文的第一作者。所院干细胞移植中心冯四洲主任医师、庞爱明主任医师为人中性粒细胞的动员和采集实验提供了至关重要的支持和帮助。
撰稿：范玉萍 马凤霞
编辑：柴子越
校对：董 源
审核：周家喜 程 涛