人类调节性T细胞（Treg）是具有免疫抑制功能的特殊的CD4+ T细胞群体，通过抑制其它免疫细胞的活化和功能来维持机体的免疫自稳和免疫耐受。转录因子FOXP3已被证明在人Treg细胞形成中有关键调节作用。人Treg是一个异质性群体，大多数既往研究认为，根据活化和功能状态，人Treg可分为初始Treg、效应Treg及并非有抑制能力的真正Treg3个亚群(图1A)。
近日，来自中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯晓明/石莉红/姜尔烈/韩明哲团队合作在Nature Communications上发表题为Single-cell transcriptomic analysis reveals disparate effector differentiation pathways in human Treg compartment的研究文章。该研究从单细胞尺度系统性地描绘了Treg在稳态和干细胞移植状态下的异质性群体和新型分化路径，并通过体外实验证实了不同分化路径的潜在调控转录因子，为理解人体生理及病理状态下Treg的异质性提供了重要的参考。
首先，研究团队对来自健康人和造血干细胞移植患者（发生/不发生GVHD患者）外周血和骨髓中Treg细胞进行单细胞RNA测序（scRNA-Seq）和单细胞TCR测序（scTCR-Seq），发现健康人外周血和骨髓中Treg细胞在分化的成熟过程中分为9个功能各异亚群，其中FOXP3hi亚群具有极强的免疫抑制功能，MKI67hi亚群增殖能力最强（图1B）。接下来，拟时分析结果表明，这些Treg亚群规律性地分布在两条分化路径（Path I和Path II）（图1C）：Path I高表达细胞膜表面的抑制分子IL2RA、CTLA4及FGL2，以及脂肪酸氧化相关基因，分化末端多主要为FOXP3hi亚群细胞；Path II高表达分泌型的抑制分子TGFB1、GZMA及LGALS1，以及糖酵解相关基因，分化末端主要为MKI67hi亚群细胞。结合单细胞组学分析和体外功能实验，明确了转录因子FOXP3和SUB1对人Treg细胞的Path I和Path II特性有重要促进作用，不过FOXP3和SUB1只能调控部分Path I和Path II特征分子，提示其它转录因子也参与Treg分化调控。
研究人员进一步分析造血干细胞移植患者的Treg的单细胞转录组数据，发现FOXP3hi和MKI67hi亚群，及分叉式分化路径仍然存在，但抑制功能和迁移能力发生一定的缺陷，这些变化为解释GVHD的发病机制提供了重要的线索。Treg不同亚群/分化路径是否能作为GVHD预防和治疗的潜在靶点有待进一步研究。
综上所述，这项研究拓展了对人Treg细胞异质性和功能分化路径的认识，首次提出了人Treg的分叉式分化路径（图1C），并勾勒了健康人和造血干细胞移植患者外周血和骨髓中Treg细胞的分子图谱，为深入研究人体生理及病理状态下Treg的功能提供了重要的参考。
该研究得到了中国医学科学院医学与健康创新工程的大力支持，是人血细胞分子图谱研究项目的又一项重要创新成果。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室副研究员罗悦晨、博士研究生徐长禄、王兵、主管技师牛卿及博士研究生苏秀华（现为山东大学齐鲁医院博士后）为该文的第一作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室韩明哲教授、姜尔烈教授、石莉红研究员和冯晓明研究员为该文的通讯作者，研究过程中得到程涛教授和罗鸿博教授的支持和帮助。
撰稿：罗悦晨
编辑：柴子越
校对：董 源
审核：祁健伟 周家喜