巨核细胞是一种胞体大、数量少的造血细胞，其产生的血小板对机体的止血功能极为重要[1]。除了产生血小板外，近年的研究发现巨核细胞还发挥着多种功能，如作为微环境成分调控造血干细胞的静息及参与机体的免疫调节等[2-4]。但是，不同的功能是由相同还是不同特性的巨核细胞来实现的仍然未知。同时，人多能干细胞为血小板再生提供了新的来源，然而目前体外产生血小板效率仍然较低且功能不完善[5]。对人类巨核细胞早期发育的深入认知将有助于这些问题的解决。
2020年12月18日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室周家喜教授和石莉红教授课题组联合解放军总医院第五医学中心血液病医学部刘兵研究员课题组在Cell Stem Cell杂志在线发表题为“Decoding human megakaryocyte development”的研究论文，揭秘了人类巨核细胞的起源与发育。
作者首先利用高通量10x Genomics单细胞转录组测序捕获了人胚胎发育早期卵黄囊和胎肝的巨核细胞群体，对比分析发现不同位点的巨核细胞在代谢特征及细胞周期上存在显著差异：卵黄囊巨核细胞呈现出更高的糖酵解特性，而胎肝巨核细胞则呈现出更高的增殖特性。随后的研究发现，发育早期的巨核细胞是功能异质性的群体：包括血小板生成偏向、微环境支持及免疫基因富集等特性的巨核细胞亚群，提示巨核细胞不同的功能可能是由不同特性的亚群实现。拟时序分析显示不同特性的巨核细胞经由不同的发育路径产生，具有特异的转录调控网络。进一步的研究表明，CD41+CD42+CD14+能够有效标识具有免疫特性的巨核细胞亚群，且在体外利用人胚胎干细胞能够诱导产生该亚群。通过整合分析体内、体外单细胞转录组数据，作者筛选鉴定到THBS1可以作为发育早期巨核细胞的标志分子，且发现THBS1阳性的内皮细胞具有更高的巨核分化潜能，提示发育过程中巨核细胞命运可能在内皮细胞阶段就已经出现偏向。
由于早期胚胎中巨核细胞的稀少及相关研究方法的匮乏，目前对其发育的认知主要局限于形态学描述和在小鼠模型中的解读，关于人胚胎发育阶段巨核细胞的分子特征完全未知。该研究首次在单细胞尺度解析了人胚早期巨核细胞的异质性及发育规律，揭示了巨核细胞在不同胚胎造血位点的特征差异。同时，该研究通过整合人胚及人胚胎干细胞研究模型，发现巨核细胞的命运决定可能比之前的认知更早。这些发现对于人类巨核细胞发育的理解提供了新的视角，为体外血小板再生策略奠定了理论基础。同时，巨核细胞的异质性提示其产物血小板也可能展现丰富多彩的异质性。血小板异质性的解析及其对生理和病理过程的调控，将会对诸多疾病的诊断和治疗带来深远的影响。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）实验血液学国家重点实验室周家喜教授、石莉红教授和解放军总医院第五医学中心刘兵研究员是本文的通讯作者，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王洪涛助理研究员、博士研究生徐长禄、陈肖源、解放军总医院第五医学中心博士研究生贺健及天津市中心妇产医院杨华主任为本文的共同第一作者。
参考文献
[1] Ebaugh, F.G., Jr., and Bird, R.M. (1951). The normal megakaryocyte concentration in aspirated human bone marrow. Blood 6, 75-80.
[2] Zhao, M., Perry, J.M., Marshall, H., Venkatraman, A., Qian, P., He, X.C., Ahamed, J., and Li, L. (2014). Megakaryocytes maintain homeostatic quiescence and promote post-injury regeneration of hematopoietic stem cells. Nat Med 20, 1321-1326.
[3] Bruns, I., Lucas, D., Pinho, S., Ahmed, J., Lambert, M.P., Kunisaki, Y., Scheiermann, C., Schiff, L., Poncz, M., Bergman, A., et al. (2014). Megakaryocytes regulate hematopoietic stem cell quiescence through CXCL4 secretion. Nat Med 20, 1315-1320.
[4] Cunin, P., and Nigrovic, P.A. (2019). Megakaryocytes as immune cells. J Leukoc Biol 105, 1111-1121.
[5] Hongtao Wang, Cuicui Liu, Xin Liu, Mengge Wang, Dan Wu, Jie Gao, Pei Su, Tatsutoshi Nakahata,Wen Zhou, Yuanfu Xu, Lihong Shi, Feng Ma and Jiaxi Zhou* (2018).MEIS1 Regulates Hemogenic Endothelial Generation, Megakaryocyte Polyploidization and Thrombopoiesis in Human Pluripotent Stem Cells by Targeting TAL1 and FLI1. Stem Cell Reports.. 13;10(2):447-460.
撰稿：王洪涛
编辑：董源
校对：徐龙彪
审核：程涛