血液系统髓系肿瘤包括急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓增生性肿瘤（MPN）、骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）等。临床上MDS或者MPN可以进展为AML，而一些AML患者具有MDS特征，MDS和MPN的临床界限也较为模糊[1]。虽然一直有“髓系肿瘤连续谱”的概念，但鲜有跨疾病基因水平的直接证明。以往的基因研究通常仅针对其中一种或两种肿瘤，且由于所研究的患者疾病类型侧重性不同、所测基因不同、治疗方案不同等研究异质性，难以汇总分析。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）信息与资源中心首席技术专家陈俊仁教授、MDS诊疗中心和血液病理诊断中心主任肖志坚教授、白血病诊疗中心主任王建祥教授合作团队于2022年4月在美国癌症研究协会（AACR）创办的新刊《Cancer Research Communications》发表了题为“A Phenogenetic Axis that Modulates Clinical Manifestation and Predicts Treatment Outcome in Primary Myeloid Neoplasms”的论文[2]。近日，此论文被选为该期刊2022年度“十大研究论文”，并作为2023全年杂志封面图案的文章之一。
该研究纳入所院2020年2月至2021年3月在院内初诊且在Illumina平台进行相同基因靶向测序的患者，包括730例髓系肿瘤（AML、MDS、MDS/MPN、MPN、CML）和462例淋系肿瘤[急性淋巴细胞白血病（ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）]，首先通过马尔可夫链蒙特卡罗（MCMC）算法将基因突变在八种肿瘤中的分布进行了聚类，鉴定了各疾病的基因突变特征。
随后，该研究运用神经网络模型和主成分分析方法，整合分析了这些患者的临床信息和基因突变等多维度数据（包括174个基因突变变量、72个染色体异常指标、36个血常规指标和56个外周血/骨髓涂片变量等），结果显示，在二维空间存在明显的一跨髓系肿瘤病种的“髓系轴”和一跨淋系肿瘤病种的“淋系轴”，且髓系肿瘤患者的疾病类型、临床表型和基因突变都能在该“泛髓系肿瘤轴”上按一定顺序排列。
接下来，该研究将基因聚类信息和在“泛髓系肿瘤轴”上的排序信息综合，并联合“2017 ELN”危险度分层系统[3]，建立了“2017 ELN enhanced”（2017 ELN加强版）。分析发现，新的分层策略能更好地预测成人AML患者治疗完全缓解和全因死亡，并且在公开数据库（“Beat-AML-2018”[4]）的AML患者中得到验证。“泛髓系肿瘤轴”的应用对MDS-EB患者完全缓解同样具有预后价值。
此项研究成果与随后发布的2022 ELN髓系疾病分类指南的精神一致[5]（指南制定专家之一是本研究共同通讯作者王建祥教授）。
综上，该研究运用数据科学对跨血液肿瘤患者的大规模临床多维数据进行了整合分析，为“髓系肿瘤连续谱”概念从基因水平提供了坚实的证据，且提出了髓系肿瘤分类和预后的新模型，能够对未来更精准的诊断和治疗血液系统髓系肿瘤提供一定帮助。这是所院信息与资源中心和临床科室联动，开展高水平数据科学与临床医学交叉融合的又一创新研究。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）陈俊仁教授、肖志坚教授和王建祥教授为该文共同通讯作者。沈秋瑾副研究员、冯雅慧研究实习员、巩晓文研究实习员、贾玉娇助理研究员、高清妍主治医师、齐赛兵技师、刘雪鸥助理研究员、魏辉教授为该文并列第一作者。项目的成功得益于所院血液病理诊断中心、白血病诊疗中心、MDS诊疗中心和信息与资源中心等多部门的协作与努力。该项目在国家重大疾病多学科合作诊疗能力建设项目、天津市科技计划项目、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、实验血液学国家重点实验室自主课题的支持下完成。
参考文献
1. Estey E, Hasserjian RP, Döhner H. Distinguishing AML from MDS: a fixed blastpercentage may no longer be optimal. Blood 2022;139: 323-32.
2. Shen QJ, Feng YH, Gong XW, et al. A Phenogenetic Axis that Modulates Clinical Manifestation and Predicts Treatment Outcome in Primary Myeloid Neoplasms. Cancer Res Commun 2022; 2(4):258-276.
3. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 2017;129: 424-47.
4. Tyner JW, Tognon CE, Bottomly D, et al. Functional genomic landscape of acute myeloid leukaemia. Nature 2018;562:526-31.
5. Döhner H, Wei AH., Appelbaum FR., et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN.Blood 2022;140(12):1345-1377.