再生障碍性贫血（aplastic anemia, AA）是一种免疫介导的骨髓造血衰竭性疾病。异常活化的T淋巴细胞损伤造血干/祖细胞为AA的主要发病机制[1]。T淋巴细胞异常激活的机制尚未明确，且免疫抑制治疗后，仍有20%-30%的患者无效或复发。因此，亟需深入探索AA的免疫异常发病机制，寻求新的治疗靶点，以期提高疗效、减少复发。髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）是由骨髓祖细胞及不成熟细胞（immature myeloid cells, IMCs）构成的一群异质性细胞群体，有研究表明MDSCs具有显著的免疫抑制作用，主要表现为抑制T细胞的增殖和促进Treg的活化[2]。在炎症、癌症和自身免疫性疾病等病理条件下，MDSCs数量和功能会发生异常[3]。然而，MDSCs在AA中的作用尚未见报道。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）郑以州主任和葛美丽副主任医师团队在《Haematologica》期刊在线发表了题为“Impaired immunosuppressive role of myeloid-derived suppressor cells in acquired aplastic anemia”的研究论文。该研究揭示了AA患者外周血MDSCs数量减少且具有显著的功能缺陷，受损的MDSCs参与了AA的免疫发病机制，并为雷帕霉素（西罗莫司）治疗AA提供了新的有力证据。

该研究首先通过流式细胞术比较AA患者及健康供者（healthy donor, HD）外周血中MDSCs的数量及胞内功能性分子的表达水平。发现与HD相比，初诊AA患者外周血MDSCs（CD33+CD11b+HLA-DR-），尤其是单核系MDSCs（M-MDSCs）比例明显下降。并且，初诊AA患者外周血MDSCs中功能分子-诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric-oxide synthase, iNOS）和精氨酸酶1（arginase-1, Arg-1）的表达水平明显低于HD，而免疫抑制治疗后完全缓解及部分缓解的患者MDSCs的数量和功能均得到改善。与临床数据相关性分析发现外周血MDSCs比例与骨髓白血病融合基因WT1定量、Treg比例、血浆Arg-1水平成正相关，而与CD8+T细胞比例呈负相关。进一步将AA和HD MDSCs分别同正常供者来源的T细胞共培养，发现与HD MDSCs相比，AA MDSCs对T淋巴细胞增殖和活化的抑制能力减弱，抑制Th1细胞分化的能力减弱。以上研究，在细胞水平上验证了AA-MDSCs的免疫抑制功能受损。

为了进一步探索AA MDSCs损伤的分子机制，对AA及HD MDSCs进行了RNA-seq，发现基因表达谱差异显著。对差异基因进行GO分析，发现免疫应答、细胞分化、糖代谢、细胞黏附、细胞迁移、趋化等生物学功能明显富集。此外，KEGG通路分析显示，差异表达基因显著富集的信号通路为凋亡、T细胞分化、TNF信号通路、IL-17信号通路和糖代谢等。GSEA分析显示，AA-MDSCs凋亡、IL-4和移植物抗宿主病相关基因上调，而负责调节转录、蛋白质分泌、糖酵解、IL-6和免疫调节（TGF-β、ROS和IL-18）的基因下调。以上结果表明MDSCs的数量减少和功能异常可能与AA-MDSCs凋亡和DNA损伤基因上调，以及发育诱导因子的下调有关。此外，JAK-STAT通路参与细胞的增殖和凋亡等多种代谢，该研究将AA和HD MDSCs中JAK-STAT相关基因进行聚类分析，发现PIM1和JAK3等基因表达上调，并构建了JAK-STAT信号通路图的基因表达图。

据报道，雷帕霉素（西罗莫司）可治疗难治/复发AA，该研究在体外培养MDSCs时，加入10μM雷帕霉素可显著升高MDSCs数量，并可显著增加MDSCs中iNOS和Arg-1的表达水平。此外，雷帕霉素显著抑制内毒素诱导的MDSCs中CD80的表达。

综上所述，该研究首次揭示了MDSCs在AA免疫发病机制中的作用，提供了雷帕霉素（西罗莫司）用于治疗AA的证据，丰富了对AA发病机制的认识，为临床治疗AA提供了新的思路。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）葛美丽副主任医师是本文的通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）博士研究生董培源（已毕业）、陈凌云为共同第一作者。该项目获得国家自然科学基金和细胞生态海河实验室创新基金的支持。

参考文献：

1. DeZern AE, Churpek JE. Approach to the diagnosis of aplastic anemia. Blood Adv. 2021;5(12):2660-2671. 

2. Gabrilovich DI, Nagaraj S. Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system. Nat Rev Immunol. 2009;9(3):162-174.

3. Ostrand-Rosenberg S, Sinha P. Myeloid-Derived Suppressor Cells: Linking Inflammation and Cancer. Journal of Immunology. 2009;182(8):4499-4506.

撰稿：陈凌云 葛美丽

编辑：高佳佳

校对：柴子越

审核：祁健伟 周家喜